药物性胆汁淤积型肝损伤的研究进展
来源
中国新药杂志年第29卷第2期
作者
吴文晓王婷耿兴超李波
中国医学科学院北京协和医学院
中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心
药物非临床安全评价研究北京市重点实验室
中国食品药品检定研究院
摘要
药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)是临床常见的药物不良反应，是药物研发失败和撤市的重要原因，受到各领域的高度重视。在DILI中胆汁淤积是肝损伤的一个重要临床特征，胆汁酸合成和流动受损导致胆汁淤积，其特点是肝和血清中胆汁酸水平升高，其次是肝细胞和胆道损伤。本文主要综述了胆汁酸的合成、分泌以及调节等生理过程，并对肝损伤药物对胆汁淤积的影响进行总结，以期对后续药物的开发中规避胆汁淤积和对药物引发的胆汁淤积的治疗提供参考。关键词
药物性肝损伤;胆汁淤积;胆汁酸调节_正文_药物性肝损伤(drug-inducedliverinjury，DILI)是指由药物本身或其代谢产物等所引起的肝损伤，为临床常见的药物不良反应之一。DILI已成为药物研发失败和撤市的重要原因，受到医药界以及相关领域的高度重视。随着中药在全球范围内的广泛应用，近年来以DILI为代表的中药不良反应频发，为中药新药研发、中药产业健康发展及临床安全用药带来了重大挑战。中药药物性肝损伤(herb-inducedliverinjury，HILI)是指由中药本身或其代谢产物等所导致的肝损伤，属于DILI的范畴，是临床常见的中药不良反应。美国药物性肝损伤网络研究数据显示，草药和膳食补充剂引起的肝损伤快速增加，其肝损伤构成比从年7%陡升至年19%。来自亚太的数据显示，中草药是韩国和新加坡引起药源性肝损伤最为主要的药物。我国较大样本的单中心和多中心临床回顾性研究表明，中药药源性肝损伤在全部药源性肝损伤中的构成比约为20%。中药肝损伤实验室及病理检查一般无明显特异性，有报道总胆红素、谷丙转氨酶和谷草转氨酶等指标相对较高。老年患者受基础疾病影响，胆汁淤积型和混合型比例较高［1－2］，临床可表现为瘙痒、乏力、尿色加深和*疸等，早期常无症状，仅表现为血清碱性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰转肽酶(GGT)水平升高，病情进展后可出现高胆红素血症，严重者可导致肝衰竭甚至死亡［3］。胆汁淤积是胆汁酸代谢失调而产生的一种常见病理过程，可发展为更严重的肝损伤。引起胆汁淤积原因较多，常见病因主要有病毒、细菌、寄生虫、药物或毒物、自身免疫、酒精、结石、肿瘤和遗传代谢等，任何能引起肝细胞和胆管细胞损害及胆道系统梗阻因素均可导致胆汁淤积发生。胆汁淤积症是DILI的一种常见症状，其特点是肝细胞到肠道的胆汁转运被阻断，导致胆汁酸在肝中积累，产生氧化应激，导致炎症的产生、凋亡和纤维化。药物性胆汁淤积机制的探索对药物性胆汁淤积的治疗意义重大，但是由于胆汁酸体内的代谢复杂性，需参考由胆汁淤积症动物模型确定的胆汁淤积的机制进行推测和验证。用于研究胆汁淤积症的动物模型通常是胆汁酸代谢或转运功能受损的动物，包括通过胆管结扎得到的胆汁淤积的大鼠或小鼠模型、1，4-二氢-2，4，6-三甲基-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(DDC)诱导的慢性胆汁淤积模型、1-萘基异硫氰酸酯(ANIT)诱导的胆汁淤积模型、感染罗斯河病毒(RRV)小鼠的胆汁淤积模型、多药耐药蛋白2(MDR2)基因敲除小鼠、胆汁盐输出泵(BSEP)基因敲除小鼠、转胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)基因小鼠以及其他胆管功能蛋白受损的动物模型。由于物种间胆汁酸代谢的差异，模型动物对药物性胆汁淤积的预测是十分受限的，目前还没有一种动物模型广泛应用于临床前药物肝损伤的评估和预测［4］。本文主要综述了药物对胆汁酸的合成、分泌以及调节等生理过程的影响。1
胆汁酸的合成
胆汁酸是胆固醇体内代谢的主要途径。在肝细胞中，胆汁酸生物合成涉及胆固醇环结构的修饰、侧链的氧化和缩短以及胆汁酸与氨基酸的结合等过程。胆固醇转化为胆汁酸主要通过2种不同的途径:经典途径和替代途径。肝中合成胆汁酸的途径是胆固醇在CYP7A1，甾醇12-α-羟化酶(CYP8B1)或甾醇27-羟化酶催化胆固醇发生羟基化，3β-羟基类固醇脱氢酶7型(HSD3B7)异构化，5β-还原酶(AKR1D1)和3α-羟化类固醇脱氢酶(AKR1C4)还原脱氢，再在CYP27A1的作用下发生侧链氧化生成胆酸或者鹅脱氧胆酸，随后侧链断裂并与氨基酸加成，生成牛磺胆酸(CA)和牛磺鹅脱氧胆酸(CDCA)［5］。CYP27A1在肝、巨噬细胞和其他组织中表达，通过催化甾醇侧链氧化，对总胆汁酸的合成起重要作用。CYP7A1，CYP27A1和CYP8B1这3种酶在这2种途径中起重要的调节作用。CYP7A1是经典途径中的限速酶，经典途径合成的胆汁酸占总胆汁酸的75%，Chen等［6］在研究中国人对抗结核药物的肝损伤易感性时发现，易感人群与非易感人群的CYP7A1基因表型存在显著性差异。胆汁酸的生物合成见图1。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷