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TUhjnbcbe - 2021/9/15 17:52:00
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重型再生障碍性贫血(SAA)具有起病急、病程进展快、病死率高等特点。现今强化免疫抑制治疗(IST)和异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)已显著改善SAA预后,但初次IST仍有30%左右治疗失败,且IST有效患者亦有10%~20%复发。初次IST失败或复发患者的补救治疗已成为SAA治疗的难点。对初治SAA进行疗效预测能有效提高成功率,减少复发,进一步改善患者整体生存。虽有大量关于SAA疗效的研究,但迄今为止尚无能够用于SAA预后判断的临床实用体系。

01

IST疗效预测

1.1现有预测指标

既往文献资料中汇总的可预测IST疗效的指标大多与造血衰竭因素、免疫功能及残留造血有关。IST并未给SAA患者输入新的造血干细胞,是自身造血系统的恢复,因此,IST要想取得较好的疗效就需要有足够残留造血功能,并及时阻断免疫异常,尽快调节和修复免疫系统。SAA发病和IST间隔时间对疗效有影响,病程长者残留造血干细胞少,且造血微环境损伤更重,故IST效果不佳。

年英国血液学标准委员会(BCSH)指南和再生障碍性贫血诊断与治疗中国专家共识(年版)均提出以下与IST疗效好的相关指标:

①年龄小;

②病情较轻,重型而非极重型;

③网织红细胞绝对值>25×/L且淋巴细胞绝对值>1.0×/L;

④染色体+8或del(13q);

⑤存在阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)克隆;

⑥端粒长。

除上述之外,还有研究提出了其他预测指标:

①对G-CSF治疗的反应;

②T细胞亚群比例、数量和功能;

③NK细胞数量和活性;

④环孢素A(CsA)浓度迅速达到有效浓度;

⑤存在BCOR/BCORL1和PIGA突变克隆。

1.2抗胸腺/淋巴细胞球蛋白(ATG/ALG)与疗效

1.2.1

ATG/ALG种类与疗效

目前来源于不同种属主要有马ATG(hATG)、兔ATG(rATG)及猪ALG(pALG),前两者在世界范围使用较为广泛。关于hATG和rATG的疗效有两种观点:以美国国立卫生研究院(NIH)和欧洲骨髓移植协作组重型再生障碍性贫血工作组(WPSAA-EBMT)为代表认为hATG疗效优于rATG,Hayakawa等也通过对13个临床研究进行Meta分析认为hATG的总体反应率(ORR)明显高于rATG,rATG的早期死亡率较高。但也有研究者认为两者疗效相当,Yang等在一项包括14个研究的Meta分析显示rATG和hATG的疗效相当,在ORR和总生存(OS)方面无显著差异。pALG为我国原产,中国医院一线使用pALG/rATG联合CsA治疗例儿童SAA患者,两组各观察点ORR、OS和无失败生存(FFS)均无显著差异,提示pALG与rATG疗效无明显差异。

1.2.2

IST强度与疗效

SAA需要尽快给予合适的IST,但其强度并不是越大越好。ATG主要治疗机制是通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC作用)清除循环池中T淋巴细胞。Marsh等发现rATG和hATG在清除CD8+T细胞的作用相似,但rATG杀伤CD4+T细胞的作用更强,尤其是大量减少了CD4+调节性T细胞(Treg)。因此,rATG治疗后淋巴细胞耗竭更严重和持久,这也是rATG从治疗到血液学缓解的时间较hATG更长的一个原因。此外,长时间的淋巴细胞缺乏会影响骨髓造血功能恢复和增加感染发生率,多项研究报道rATG免疫抑制深,感染发生率高。但究其原因,以WPSAA-EBMT为代表的IST后高感染率可能为rATG用量偏大所致,因此rATG可以调整到3.5mg·kg-1·d-1以下,如2.5~3.0mg·kg-1·d-1,既可达到理想的IST反应率,又可以避免过度免疫抑制导致的感染。但到底哪个剂量更合适,还需要随机对照试验来解答。

1.3T细胞亚群与疗效

T细胞免疫功能紊乱是造成AA发生和发展的关键环节。AA患者体内CD4+T细胞下降,CD8+T细胞升高,CD4+/CD8+比值明显倒置。一项临床研究发现IST一年后达到完全血液学反应(CR)的SAA,CD4+/CD8+比值较发病期明显升高,活化CD8+T细胞百分率逐步下降。此外,IST有效患者的Th1/Th2比值较发病期明显下降。提示这些指标有可能预测IST疗效。近期关于T细胞与IST疗效的研究又有进展,Jani等根据人类存在1×~1×种T细胞受体(TCR)进行一项国际多中心研究以解析AA自身免疫过程产生的特有T细胞指纹,连续采集来自发病初期、缓解期、复发期AA患者的骨髓和外周血样本进行TCRβ测序和scRNA+TCRαβ-测序分析,发现AA的特异性应答克隆具有效应表型,并在IST后波动,观察这些克隆表型变化有助于对治疗反应的监测。

1.4B细胞亚群与疗效

Mauri等研究表明调节性B细胞(Breg)在AA发病过程中亦具有免疫调节作用,其可抑制CD4+T细胞的Th1反应以及CD8+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)产生IFN-γ。Zaimoku等对初治SAA/极重型AA(VSAA)及健康人的B细胞表型进行检测并研究其与疾病严重程度、IST疗效的关系,发现60例AA患者与健康人相比CD24hiCD38hiBreg明显降低,而其他B细胞表型无显著差异。VSAA的Breg百分比较SAA明显降低。Breg数量可在IST6个月时恢复到健康人的水平。AA的Breg缺乏可在IST后恢复提示Breg可能与Treg一样参与AA免疫病理生理过程,其数量多少与疾病严重程度相关,B细胞表型分析有助于AA的病情监测和疗效预测。

1.5NK细胞与疗效

NK细胞在先天免疫和适应性免疫系统中具有重要作用。Liu等观察了SAA进行IST前后外周血NK细胞亚群的数量及功能变化。发现初诊SAA外周血中NK细胞及其亚群百分率降低,IST后显著升高。SAA的NK细胞总数与细胞亚群减少以及NK细胞上NKp46和穿孔素高表达会促使T细胞功能亢进,从而导致造血功能衰竭。另外NK细胞通过降低自身CD8+T细胞在AA中的反应发挥免疫调节作用。Narita等评估了AA患者IST前后NK细胞的动力学,发现NK细胞计数恢复与IST后造血功能恢复相关,提示其可作为评价疾病活动性、治疗反应和复发的指标。

1.6免疫逃逸造血干/祖细胞与疗效

AA等免疫介导的骨髓衰竭疾病(BMF)中获得免疫逃逸的HSPC可以存活并在恢复期支持造血。这种“逃逸”HSPC的两个代表就是HLA(-)白细胞克隆和GPI(-)细胞克隆。HLA(-)HSPC免疫逃逸机制是CTL不能识别HSPC特定HLAⅠ类等位基因表达的靶抗原。这些HLA(-)HSPC会出现在长期缓解的AA患者身上有可能说明IST后持续存在的免疫抑制有助于HLA(-)HSPC克隆造血的发展和维持。Yoshitaka等通过对例AA的HLAⅠ类等位基因体细胞突变和频率进行研究,发现免疫选择有利于HLA(-)HSPC的存活,在IST成功并缓解多年的患者中仍能发现HLA(-)HSPC克隆造血的存在和参与,表明对AA进行HLA(-)HSPC检测有助于疗效预测。

1.7基于高通量测序的预示指标

随着高通量基因组测序技术的发展,对SAA克隆造血的分子基础亦有了进一步认识。Yoshizato等对例AA进行全外显子测序及单核苷酸多态性分析,例(36%)检测到个体细胞突变,其中56例(36%)有多个突变(2~7个突变)。最常见的突变基因是BCOR和BCORL1(占9.3%)、PIGA(占7.5%)、DNMT3A(占8.4%)和ASXL1(占6.2%),这些基因共占所有突变阳性患者的77%。另外对突变基因分层研究发现,BCOR/BCORL1和PIGA突变是IST反应良好的因素;ASXL1、DNMT3A、TP53、RUNX1、JAK2、JAK3和CSMD1是反应差的因素;无突变组居中。相应地,在OS和疾病进展率上,反应良好突变组和不良突变组分别较无突变组更佳或更差。连续、系统进行测序分析显示,BCOR/BCORL1和PIGA突变克隆趋于稳定或者消失,对IST有良好反应;而伴DNMT3A、ASXL1和其他一些基因突变的克隆随着时间更易扩增,并衍生新的亚克隆,对IST反应差,生存率低,易于转化为骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓系白血病(AML)。

02

治疗展望

2.1新方法的涌现

2.1.1

Tpo受体激动剂(TpoR)

目前有艾曲泊帕、罗米司亭、Doptelet、Mulpleta以及血小板生成素。艾曲泊帕已获美国FDA批准用于IST后未缓解SAA的治疗。NIH对25例初始IST无效的SAA进行艾曲泊帕剂量递增治疗,起始剂量为50mg/d,每2周增加25mg/d,直至达到mg/d。最终11例(44%)获得血液学反应,其中9例血小板缓解,9例粒系缓解,6例红系缓解。近年NIH又发表了关于艾曲泊帕联合IST作为一线方案治疗初治SAA的研究,发现从IST开始即联合艾曲泊帕治疗的效果最好:6个月时CR率58%,部分血液学反应(PR)率35%,ORR为93%。而既往IST的ORR仅10%~20%。艾曲泊帕产生临床疗效一方面通过TpoR激活JAK-STAT通路促进血小板生成和释放,另一方面是通过抑制TET2基因活性促进造血,这也是艾曲泊帕产生多系血液学反应的原因。Yihong等证实艾曲泊帕可以与Fe2+、aKG和TET2形成三元络合物,将TET2锁定在非活性结构中,从而增加造血前体细胞扩张。艾曲泊帕等新药的出现为IST疗效提升开拓了新路径。

2.1.2

阿伦单抗

是一种人源化抗CD52单克隆抗体,因其具有淋巴细胞毒性和免疫抑制作用,故在SAA治疗中也有应用。NIH一项随机研究将阿伦单抗用于复发或难治SAA,复发患者有效率为65%,难治患者有效率为37%,建议阿伦单抗用于经过1次或以上IST失败后且没有条件行HSCT的SAA患者。最近Ana等进行一项多中心回顾性分析皮下注射阿伦单抗联合CsA治疗AA。32例患者中78%为SAA/VSAA,17例(53%)为初治,其余为难治/复发;6个月的ORR为57%(CR:11%,PR:46%),2年OS率为72%;不良事件和感染事件发生率较低;认为皮下注射阿伦单抗是一种可行、有效、相对安全的ATG替代疗法。

2.1.3

间充质干细胞

存在于骨髓非造血组织中,具有高度增殖、自我更新及多项分化潜能,对T细胞具有较强的免疫抑制作用。Huo等证实了骨髓MSC在造血微环境中的关键作用,AAMSC在生物学特性和分子遗传学方面存在着多方面缺陷,同时也从SAA动物模型证明了UC-MSC对AA的疗效。Xiao等报道接受MSC治疗的18例难治AA患者,随访1年,6例(33.3%)达到CR或PR,对照组中仅1例达到PR。MSC具有低免疫原性,因此MSC对于SAA这种过继细胞疗法是安全、有效的。

2.1.4

脐血调节性T细胞

Treg在SAA中的特征就是缺陷和减少,在诱导AA的异种模型中,CB-Treg过继治疗可逆转这种缺陷,从而产生疗效。近期开展的Ⅰ期临床研究(NCT)尝试通过CB-Treg过继疗法治疗炎症性BMF,包括SAA。试验采用一种新型异基因CB-Treg产品输注,期望这项试验未来取得良好疗效。

2.2单倍型移植(haplo-HSCT)疗效的进展

近年来,随着HSCT技术不断发展,无关供者移植、脐血移植、haplo-HSCT以及以上两者联合移植治疗SAA也日趋成熟,疗效不断提高。BCSH指南推荐同胞全相合移植(MSD-HSCT)作为年轻SAA患者的一线治疗选择。来自不同国家移植中心的数据显示一线MSD-HSCT治疗SAA5年OS率可达86.4%~91.0%。但是,许多需要接受allo-HSCT的SAA并没有合适的同胞或非血缘全相合供者。医院对89例SAA采用“北京方案”haplo-HSCT作为一线治疗的结果与同期一线选择MSD-HSCT相比,中性粒细胞植入率、血小板植入率并无显著差异,虽然Ⅱ~Ⅳ度急性移植物抗宿主病(aGVHD)及1年慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的发生率要高,但3年的OS、EFS率两者相似。因此,在中国SAA治疗推荐中,对于无同胞或非血缘全相合供者的年轻患者,haplo-HSCT亦可考虑作为一线治疗方案。

2.3暴发型AA(FAA)概念的提出

有学者将IST前后ANC为0持续≥2周者定义为FAA,这一概念尚未被广泛接受。Yagasaki等对儿童SAA研究中发现FAA对IST的反应率显著低于VSAA和SAA,但OS无明显差异。Liu等前瞻性研究了IST前ANC为0的成人SAA患者,发现这些患者的反应率显著降低,“ANC=0”组OS率明显低于ANC>0×/L的SAA/VSAA组,这表明ANC极低是影响IST疗效和OS的重要预测因素。FAA患者的预后严重不良,感染和死亡风险高,尽快接受allo-HSCT或可改善其疗效和生存。

2.4老年SAA的治疗不应是难题

IST亦是老年SAA的一线治疗方案,但该人群合并症较多,加之既往疗效欠佳,故应用并不广泛。鉴于年龄>50岁的患者移植相关死亡率增高,而IST疗效约为52%,与其他年龄组比较差异无统计学意义,提示IST疗效并不完全依赖于年龄。因此BCSH推荐年龄>50岁的患者首选IST。在国内,老年SAA治疗方案选择更为保守,行IST者甚少,资料缺乏。中国医院总结了16例接受IST治疗、年龄>60岁的SAA患者,6个月的ORR为56.3%,生存质量得到改善,其血液学反应率与国际报道相当。考虑到ATG常规剂量本身的不良反应和年龄较大患者IST中更容易出现感染、出血,从而导致治疗失败,有研究者应用低强度IST以提高长期生存率。因此对老年SAA进行有效综合评分,评估可耐受者给予适当减低强度的IST,预计亦能取得较好疗效。

2.5疾病转化风险

随着SAA预后的改善,部分患者会出现克隆性疾病转化,如PNH、MDS甚至AML。二代测序对于胚系和体细胞突变检测在临床广泛应用,使我们可能早期判断AA向髓系肿瘤转化的风险,采取更严密监控手段甚至提前干预。然而,存在克隆转化风险和克隆性疾病是两个不同概念,对于AA克隆指标如何评判,具体到对疾病病理生理的理解、诊断标准的准确掌握,乃至治疗干预手段,仍是极大挑战。

03

小结

预测SAA对IST的疗效,不仅有助于改善患者的缓解率和生存状况,还能节约医疗资源,减轻家庭和社会负担。如能将上述各项临床指标与实验室检测相结合,有计划地向临床应用转化,则可能建立起包括患者年龄、疾病严重程度、免疫功能状态及基因、遗传学表型等指标的综合预后评价系统,从而对疗效进行合理预测,帮助临床医师更好地为SAA选择治疗方案。

文章来源:贾晋松.重型再生障碍性贫血免疫抑制治疗疗效预测及治疗展望[J].中华血液学杂志,,41(10):-.

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