原发皮肤T细胞淋巴瘤（cutaneousTcelllymphoma，CTCL）是一种病因不明的异质性疾病，其免疫学背景复杂。在大多数CTCL病例中，皮肤定向治疗可控制早期疾病分期，但晚期CTCL患者预后不佳，需要全身治疗。尽管在CTCL的病理生理学方面取得了较大进展，并有许多可用的全身治疗方案，但单独使用常规治疗的长期缓解率仍然很低，异基因造血干细胞移植是目前治疗晚期CTCL的唯一选择。
一嘉医课（J-Academy）周四的笔记专栏，今天就和大家梳理CTCL的临床特点临床特点、分型、诊疗和预后等信息进行整理，供大家参考。
CTCL临床特点及分型
CTCL是起源于皮肤CD4+淋巴细胞的一类恶性肿瘤，在非霍奇金淋巴瘤中相对少见(约占5％)。其发病年龄高峰在40岁-60岁，具体病因尚未明确，可能与多种因素共同作用有关，包括生物因素、理化暴露因素等[1]。CTCL的最常见的两个亚型为：第一种为蕈样霉菌病(MF)约占CTCL病例的60%，占所有原发性皮肤淋巴瘤的50%，罕见的白血病变异Sézary综合征(SS)约占CTCL病例的5%；第二种最常见的亚型为原发性皮肤CD30+淋巴增殖性疾病，约占CTCL的25%，包括原发性皮肤间变性大淋巴瘤和淋巴瘤样丘疹病。其他CTCL亚型如皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和原发性皮肤外周Ｔ细胞淋巴瘤非常罕见[2]。
CTCL诊断及预后
CTCL的诊断主要依靠临床表现、受累皮肤活检及免疫表型检测。通过血液和淋巴细胞检查、淋巴结活检结合CT及MRI等检查可了解疾病累及的范围。T细胞受体基因重排(TCR)对于鉴别皮CTCL也具有一定的价值。此外，PET-CT检查可提供CTCL各种外部和内部病变生理和解剖方面的信息，可帮助对CTCL进行分期，并辅助监测病变对治疗的反应。
MF预后较好，5年生存率为87％，MF以皮肤出现斑疹和斑块为特征，通常是一种低度恶性的淋巴瘤，主要累及皮肤并局限在皮肤内。SS发病率较低，预后很差，5年生存率为11％。原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤预后良好，5年和10年生存率分别为91％-％和68.6％-78％[3]。
CTCL临床治疗进展
目前尚无公认的治愈CTCL患者的方法。近年随着对CTCL发病机制的深入研究，越来越多的免疫调节药物、靶向药物应用于临床。
局限性／灶性皮肤受累时针对皮肤的治疗局限性／灶性皮肤受累时针对皮肤的治疗包括局部使用糖皮质激素，局部使用维A酸(贝沙罗汀，他扎罗汀)，局部使用咪喹莫特，局部化疗(氮芥、卡莫司汀），光疗(NB-UVB用于斑片／薄的斑块，补骨脂素+UVA用于厚斑块)，局部放疗(12-36Gy)。弥漫性皮肤受累时针对皮肤的治疗弥漫性皮肤受累时针对皮肤的治疗包括局部使用皮质激素，局部化疗(氮芥、卡莫司汀），光疗(NB-UVB用于斑片／薄的斑块，补骨脂素+UVA用于厚斑块)，全皮肤电子束治疗(TSEBT)。
全身治疗难治性和进展期疾病通常需要全身治疗。全身治疗包括多种新出现的治疗方法，在稳定疾病方面有越来越好的效果。
·维A酸类(贝沙罗汀，全反式维甲酸，异维甲酸，阿维A酸)：它们在调节细胞分化、增殖和凋亡中有一定的作用。
·干扰素：具有广泛生物学活性的信号蛋白，主要通过维持或是增强Th1细胞的活性，进而促进细胞毒性T细胞介导的免疫反应杀伤恶性Ｔ细胞。
·组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC抑制剂)：罗米地辛和伏立诺他为FDA批准的用于治疗CTCL的HDAC抑制剂。
·体外光分离置换法(ECP)：这种方法为UVA在8-甲氧基补骨脂素(一种强光敏剂)存在的条件下照射血液。
·阿霉素是治疗难治性和进展期CTCL患者中使用比较广泛的蒽环类药物。在一项回顾性研究中，使用聚乙二醇脂质体阿霉素(可减低心脏毒性)治疗25例II-IV期的之前至少接受过两种治疗方法的患者。其总反应率为56％，SS患者的反应率为60％。常见的副作用包括弱，恶心，呕吐，贫血和中性粒细胞减少以及手足综合征[4]。
·吉西他滨：一种具有细胞毒性抗肿瘤活性的核苷类似物，尽管其疗效方面的数据还很有限，但它已经广泛用于治疗进展期的CTCL。最近的一项回顾性研究分析了例CTCL患者的临床数据，显示对吉西他滨的总反应率为48％，完全反应率为20％[5]。
靶向治疗阿仑单抗是一种人源化的抗CD52的单克隆抗体，大量研究证明阿仑单抗对早期和进展期MF患者是有效的，一项入组19例红皮病型MF或SS患者的临床研究结果显示缓解率高达84%，完全缓解率达到47％[6]。
Brentuximabvedotin(BV)是一种CD30导向抗体药物结合物，抗体上附着ＭＭＡＥ(合成的抗微管蛋白剂)，此药的作用机制是药物结合至表达CD30的细胞，通过CD30受体介导的内吞作用，最终引起细胞周期停滞和细胞凋亡?达到抗肿瘤的效应。年FDA批准Brentuximabvedotin治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。一项入组28例MF患者临床研究评估了BV的疗效，结果显示总缓解率达到50％，并非所有CD30阳性的CTCL患者均对该药物有效[7]。
CAR-T由于CTCL肿瘤细胞的特殊免疫特性,CAR-T细胞疗法在CTCL治疗中的应用也具有一定的挑战性。CAR--T细胞疗法在CTCL中的应用目前仍处于基础研究阶段,尚未进入临床,但富有潜力,前景广阔。目前主要研究靶标包括CD4、CD5、CD7、CD30、CCR4、CD37、TRB。在Carlos等[8]的研究中,1例皮肤型ALK-ALCL患者对CD30CAR-T细胞治疗无反应;1例系统型ALK+ALCL患者接受抗CD30CAR-T细胞疗法后,病情出现了9个月的完全缓解,研究中所有患者均未出现病毒特异性的免疫损害。随着基因编辑技术、免疫学、分子生物学的不断发展,CART细胞疗法也在不断被优化及改进，CAR-T细胞疗法将为CTCL的治疗带来新的希望。
MF/SS治疗NCCN指南推荐[9]
原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤治疗（NCCN指南推荐）[9]
淋巴瘤样丘疹病（NCCN指南推荐）[9]
结语
原发性皮肤淋巴瘤是第二种最常见的淋巴结外淋巴瘤，与其他淋巴瘤相比，它们有特殊的特点：多来源于T细胞；通常比其他部位相似组织学的淋巴瘤有更缓慢的病程。早期患者一般情况良好、不伴有血液系统累及多以皮肤局部治疗为主，疾病进展建议系统应用免疫调节剂，皮肤局部治疗可以作为辅助疗法。目前在CTCL的治疗方面仍面临许多挑战，包括进行大规模的临床试验验证药物的有效性及安全性、构建更完善的试验模型、寻找更安全有效的靶向治疗位点等仍是研究人员今后努力的方向。
参考文献
[1]Morales-SuarezMM，OlsenJ，JohansenP，etal．Occupationalexposuresandmycosisfungoides．AEuropeanmulticenterotl$e—controlstudy(Europe)[J]．CancerCausesControl，,16(10)：-．[2]WillemzeR,JaffeES,BurgG,etal.WHO-EORTCclassificationforcutaneouslymphomas[J].Blood.,(10):–85.[3]BobrowiczM,FassnachtC,IgnatovaD,etal.PathogenesisandTherapyofPrimaryCutaneousT-CellLymphoma:CollegiumInternationaleAllergologicum(CIA)Update[J].IntArchAllergyImmunol.,(10):-.[4]StrausDJ,DuvicM,HorwitzSM,etal.FinalresultsofphaseIItrialofdoxorubicinHClliposomeinjectionfollowedbybexaroteneinadvancedcutaneousT-celllymphoma[J].AnnOncol.,25(1):-10.[5]PellegriniC,StefoniV,CasadeiB,etal.Long-termout