作者：姚莉，李思泽，李敏，丁宁，相小强（复旦大学药学院）
来源：世界科学技术-中医药现代化.年2月
摘要
生理药代动力学（Physiologicallybasedpharmacokinetic，PBPK）模型是一种基于解剖生理学信息和药物的理化特征，模拟药物在体内各组织器官吸收、分布、代谢、消除过程的数学模型。本文就运用PBPK模型开展的天然药物药动学研究进行综述，从药物相互作用和特殊人群应用方面讨论了PBPK模型的应用与前景，旨在为天然药物的临床前研究和临床使用提供新思路。
关键词：生理药代动力学天然药物药物相互作用特殊人群
天然药物，尤其是植物药目前在国内外的临床治疗和健康保健领域都有广泛的应用。另外，从中草药等天然植物中提取有效成分，明确其化学结构和药理作用，筛选得到有潜力的药物，也是新药研发的重要方向之一。对天然植物成分开展药动学研究是这些药物临床合理使用和进一步开发的关键步骤。生理药代动力学模型近些年逐渐完善并应用于化学药物的研发，FDA已有通过生理药代动力学模型模拟药物数据进行新药申报的案例。对于天然药物的研发，生理药代动力学模型可以弥补传统研究方法的不足，在推测靶器官药物浓度、种属间外推等多个方面具有独特优势，对加快天然药物研发进程，降低研发成本具有一定的意义。因此本文总结了生理药代动力学模型在天然药物研发中的应用情况，以期促进对生理药代动力学模型的认识，为天然药物活性成分的临床前研究开发和临床使用提供新工具和思路。1.生理药代动力学模型概述
生理药代动力学（Physiologicallybasedpharmacoki?netic，PBPK）模型是一种基于解剖学生理数据和药物理化性质，模拟药物在体内各组织器官吸收、分布、代谢、消除过程的数学模型[1-3]。PBPK模型的优势在于使用数学模型模拟药物在体内的变化过程，可以代替部分动物实验或临床试验[4]。PBPK模型由机体系统模块和药物特性模块构成。机体系统模块整合了人体或其他种属的生理病理情况，包括血液灌注速率、组织器官容积等[5]；药物特性模块则包括了药物的理化性质和体外的吸收、分布和代谢参数，例如酶代谢的固有清除率、血浆蛋白结合率和膜通透性等[5,6]。PBPK模型将两个模块描述并结合起来，采用“自下而上”的方法，即根据系统参数和药物的体外数据参数，预测药物在体内暴露量动态变化过程[7,8]。PBPK模型首先依据机体的解剖生理学特征建立多房室模型的主体框架。假设药物在特定组织或器官内平均分布，用一个室代表一个组织器官或者器官组织的一部分，并将房室按特定顺序链接（图1）。依据质量平衡微分方程，描述每个房室内药物的流入和流出，再用计算机程序执行计算过程。通过计算机模拟，PBPK模型可以提供药物及其代谢产物在血浆及特定组织器官的时间-浓度曲线，在预测生物利用度和了解体内药物代谢动力过程方面有巨大优势。图1生理药代动力学模型示意图
目前PBPK模型已经被广泛应用于小分子化学药物的研究中，包括药物的研发、临床试验和上市后监管阶段。FDA自上个世纪90年代就开始推荐使用建模手段代替动物实验和人体试验，其中就包括PBPK模型这种有效的建模技术。但是在中国，PBPK模型还没有被广泛推广，尤其是包括中草药在内的天然药物的研究很少使用PBPK建模的方法[9]。2.天然药物成分药物代谢动力学研究的概况和不足
天然药物是指来源于自然界动植物和微生物，经现代医药理论指导，对人体有一定药理活性的天然产物及制剂。由植物提取物制备的胶囊剂、片剂、注射剂、搽剂、乳膏剂等在临床上有广泛应用。随着中药资源和植物药的开发利用，尤其是青蒿素大获成功后，天然植物内在成分的研究已经成为全球新药研发的一个重要方向。得力于分析技术的发展，检测仪器的高灵敏度、高精确度使植物中微量活性成分的含量测定成为可能，极大促进了天然药物的开发研究。近几十年天然药物的药代学研究主要集中在中草药主要活性成分药代动力学研究、天然药物与常用化学药物的相互作用以及药物代谢酶对天然药物活性成分的影响等领域[10-16]。目前天然药物药代动力学的研究大部分是采用健康动物或疾病动物模型，模拟药物的体内药代学特征。也有部分研究直接测量人体血药浓度，获得血药浓度经时变化曲线。以雷公藤甲素为例，郭舜民等[17]发现雷公藤甲素在大鼠体内表现出非线性消除特征，李颖等[18]进行了类风湿关节炎患者体内雷公藤甲素的血清含量测定。这类研究均能各自构建出中药活性成分的体内药动学模型，但仍有不足之处：第一，研究中获得的动物或人体血药浓度不能代表靶器官或靶组织中药物的暴露量，仍然需要一种方法获取人体靶器官或靶组织的药物浓度。第二，研究结论不能直接指导单味植物药的安全使用。与化学药物不同，植物药成分复杂，有效成分不明确。单一成分无法代表单味植物，植物药的药效可能是多组分多靶点产生的综合效应。由于各组分的药动学研究是孤立的，需要一种方法将多种成分的药动学研究结果进行整合。第三，通常参加血药浓度测定的病人数量较少，小样本的试验结果代表性差。同时参与者自身生理状况的差异导致血药浓度波动范围大，需要有效的方法将这种差异导致的偏差定量化。第四，动物实验操作复杂，周期长，而且实验结果无法克服种属差异，较难直接应用到人体。若存在一种操作便捷、可直接应用到人体的药动学模型可以大大减少动物实验，加快药物开发速度。
3.PBPK模型在天然药物药动学研究中的优势
PBPK模型可以有效弥补以上缺陷，既可以模拟人体和其他种属的体内变化情况，也可以外推获得药物使用剂量等相关信息。近年来有部分研究开始利用PBPK模型作为天然药物活性成分的研究工具，其应用优势体现在以下方面：
3.1PBPK模型能更好解答植物药的安全使用问题植物药，尤其是中草药的安全使用在世界范围内都是难题，日本“小柴胡汤事件”、中国“鱼腥草注射剂事件”、新加坡“*连事件”和美国“马兜铃酸肝癌事件”为中药的安全使用敲响警钟。我国临床上广泛使用的毒性中药如大*、栀子、何首乌、补骨脂、白鲜皮、雷公藤等都有引发不良反应的案例报导[19-24]，然而目前还无这些中药的明确的安全剂量推荐。PBPK模型依据人体解剖学，以房室代表器官或组织，每一房室内流入和流出的药物量遵循质量平衡。因此，PBPK模型可以预测毒性中药在靶器官或目标组织的药物暴露量，进一步明确量-效关系，为毒性中药安全使用提供安全剂量参考。同时，PBPK模型模拟药物及代谢产物在各个器官的分布，描述了植物药及其代谢产物的经时变化过程，有助于探讨植物药或其代谢组分的代谢机制。
3.2PBPK模型是研究天然药物多成分相互作用的有效工具天然产物提取物成分多样，且常常与其他草药或西药联合使用。同一种植物药提取物的活性成分之间或者多种植物药的活性成分之间都可能产生药-药相互作用。PBPK模型可以同时构建多种天然药物活性成分的体内模拟模型，利用数学模型定量探求各组分间相互作用大小，为考察天然药物引发药物相互作用提供有利支持[25]。
3.3PBPK模型在解决特殊人群安全用药问题上更有优势儿童、妊娠期妇女、老年人和肝肾功能受损等特殊人群在使用天然药物时常常面临更大的风险。然而针对这些特殊群体的临床试验样本量少，还常常面临伦理问题。PBPK模型正好可以避免这些问题。在研究特殊人群的药代动力研究中，通常先建立健康人体模型，然后根据特殊人群的生理病理特征调节参数，建立虚拟的特殊人群模型，预测天然药物活性成分在特殊人群中的体内药代学过程。
3.4PBPK模型在以天然药物进行新药研发过程中有更大潜力作为新药开发的途径之一，从中草药等天然植物中寻找有潜力的单体成分，探求单体成分的药物动力学，将这些单体成分的药代动力学信息整合建立PBPK模型，有助于了解天然药物活性成分的人体药动学特征。PBPK模型具有强大的外推能力，可以实现从动物模型到人体模型的跨种属外推，解决了伦理审批的难题。
天然药物广泛用于临床和人们的日常食疗中，已经有相当多的研究采用PBPK模型获取天然化合物单体的药动学参数，为人类使用天然药物制品的安全风险进行定量评估。Law等[26]将3个儿茶素单体的PBPK模型链接到一起，构建了茶多酚混合物PBPK模型。该混合物模型能够根据摄入绿茶剂量推算出内源性靶标器官的暴露量，准确预测了3种儿茶素单体在人体血浆中的药代动力学过程。Ploeger等[27,28]采用PBPK建模验证了甘草酸及活性代谢物的转运和代谢消除机制，为高暴露人群安全应用甘草酸提供了可靠依据。目前，PBPK建模技术除了应用于天然化合物单体的药动学模拟，还更加广泛地应用在天然药物的药物相互作用研究和特殊人群的药动学研究领域。
4.PBPK模型在天然药物药动学研究中的应用
4.1天然药物活性成分与其他药物的相互作用研究天然药物产品的使用率持续攀升，部分原因是人们普遍误认为“天然”就是“安全”的同义词。经常有患者擅自使用天然药物产品缓解疾病或补充医生的治疗方案。因此，常常存在天然药物与处方药、非处方药同时服用的情况，这很可能引发药物相互作用。已有文献报导，丹参、银杏、当归、红花、枸杞、鹿蹄草等单味植物及其复方制剂能增强华法林的抗凝作用，人参、连翘等单味植物及其制剂会减弱华法林抗凝效果[29,30]。天然植物的相互作用评价比传统小分子药物复杂，它们的具体作用成分不明，且对造成相互作用的个别成分研究较少。目前还没有一种可靠的方法来识别致因成分，描述其药代动力学特征，并从机理上解释药物间相互作用。PBPK建模和仿真作为一种手段，可以定量预测天然药物制剂与化学药的药物相互作用[31,32]。
4.1.1PBPK模型方法预测通过抑制肠道葡萄糖醛酸化介导的草药-药物相互作用水飞蓟宾来自乳蓟种子提取物，主要单体成分有水飞蓟宾素A、水飞蓟宾素B及少量异构体，目前广泛用于肝功能异常的恢复和癌症预防。水飞蓟宾作为葡萄糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransferases，UGT）抑制剂，联合UGT底物用药时可能产生潜在的药物相互作用。Gufford等使用PBPK模型预测天然药物产品水飞蓟宾和UGT底物雷洛昔芬相互作用的可能性和程度[33]。研究者使用两个建模平台（BerkeleyMadonna?和SimCYP?）建立了雷洛昔芬、水飞蓟宾素A和水飞蓟宾素B的健康志愿者PBPK模型。他们通过文献数据并结合微粒体实验、细胞实验得到建模参数，开展单剂量随机交叉试验获得观察数据。模型的预测值和观察值十分接近。两药合用后，雷洛昔芬的药时曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）和血浆峰浓度（Cmax）最高增长30%，在预定义的无影响范围内（0.75-1.33）。研究证明两种药物的相互作用机制是抑制肠道葡萄糖醛酸反应，虽然水飞蓟宾是UGT代谢抑制剂，但两药合用不影响雷洛昔芬的临床安全性。
4.1.2利用PBPK模型预测圣约翰草与多种酶底物的相互作用圣约翰草是国际上常见的抗抑郁草药，主要成分是贯叶金丝桃素。我国已上市圣约翰草提取物片（商品名：路优泰），临床上用于轻、中度抑郁症和焦虑、烦躁不安等疾病[34]。Jeffry等利用PBPK模型预测圣约翰草制品与多种药物的相互作用[35]。他们首先建立了贯叶金丝桃素的健康人体PBPK模型，并利用已有的临床数据验证。然后模拟了贯叶金丝桃素导致的肝肠系统中细胞色素P氧化酶（CytochromeP，CYP）家族中酶的活性变化。最后预测了贯叶金丝桃素与CYP3A酶底物、CYP2C9酶底物和CYP2C19酶底物的相互作用，其中包括阿普唑仑、卡马西平、多西他赛、炔雌醇、伊马替尼、布洛芬、氯雷他定等多种药物。与已报导的临床数据相比，PBPK模型预测的各药物单独使用和联合使用的AUC差值之比在0.80-1.25之间。例如，联合使用贯叶金丝桃素后，伊马替尼的Cmax和利用度均下降，与临床数据的变化趋势相同。以伊马替尼单独使用和联合用药的AUC之比为标准，模型预测值与临床观察值的比值是1.01。证明该研究中经过验证的贯叶金丝桃素PBPK模型可以准确预测圣约翰草与CYP3A、CYP2C9、CYP2C19酶底物的相互作用，为圣约翰草的安全使用提供新的重要支持。
4.1.3PBPK模型预测五酯胶囊联用他克莫司等免疫抑制剂的药动学变化五酯胶囊是华中五味子的乙醇提取物制剂，主要成分有五味子酯甲和五味子醇甲，可以降低血清谷丙转氨酶。他克莫司作为一线免疫抑制药，常用于器官移植病人术后抑制排异反应。鉴于病人长期服用他克莫司后通常会出现谷丙转氨酶升高的症状，临床上常将五酯胶囊和他克莫司联合使用。但他克莫司治疗窗窄，与五酯胶囊合用后可能影响药效。Zhang等利用PBPK模型预测了他克莫司联合五味子酯甲或五味子醇甲的药动学变化[36]。他们利用体外实验探明五味子酯甲和五味子醇甲对CYP3A4/5肝药酶的抑制机制，以此建立五味子酯甲、五味子醇甲和他克莫司的PBPK模型。模型预测结果显示，单次和多次联合使用五味子酯甲后，他克莫司的AUC分别增长了1.77倍和2.61倍。同时，单次和多次联合使用五味子醇甲后，他克莫司的AUC分别增长了1.34倍和1.75倍。预测值和观察值吻合。该研究定量探明了五味子酯甲和五味子醇甲在五酯胶囊和他克莫司的相互作用中的贡献，可以为临床联合使用五酯胶囊和他克莫司提供参考。Fan等人同样利用PBPK模型预测了五酯胶囊主要成分和环孢素A的药物相互作用，定量探明了五味子酯甲和五味子醇甲与环孢素A的相互影响[37]。
4.1.4建立PBPK模型预测与甘草酸相关的潜在药物-药物相互作用甘草酸作为保肝药物，目前已纳入我国肝病治疗的范畴。Dong等人[38]研究了甘草酸肝胆排泄的分子机制，并探讨其在有机阴离子转运体（organicaniontransportingpolypeptide，OATP）OATP1B上的药物相互作用潜力。他们建立了甘草酸的PBPK模型，使用模型的定量分析表明，OATP1B1/3在甘草酸的药代动力学中具有关键作用，转运体介导的肝胆排泄控制甘草酸的清除过程。与转运体的抑制剂利福平共同给药时，甘草酸的AUC显著增加。了解甘草酸在OATP1B1/3上的药物相互作用，可以提高含甘草酸药物组合治疗肝病的疗效。
4.2天然药物活性成分在特殊人群的药代动力学研究特殊人群在临床用药过程中常常难以确定安全剂量，尤其是肝肾损伤患者药物过量的风险大大加剧。特殊人群开展相关体内药动学研究比较困难，而PBPK正好可以基于肝肾损伤患者的生理病理变化预测化合物在体内的药动学过程，从而代替体内研究[39]。
4.2.1利用PBPK模型预测左旋四氢巴马汀及其代谢产物在肝损伤人群和CYP2D6超强代谢人群中的药代动力学左旋四氢巴马汀是一种从延胡索或千金藤中提取出来的生物碱，临床上长期作为镇痛药使用。萧伟斌等利用PBPK模型预测了左旋四氢巴马汀及其代谢产物在肝损伤人群中的药代动力学参数[40]。他们采用GastroPlusTM软件建立了左旋四氢巴马汀的健康人体PBPK模型。然后依据肝硬化病人的生理学数据，例如血液灌注速率、血浆蛋白浓度、肝药酶活性和肾排泄速率等参数的变化，对模型进行参数调整，最终预测了药物在肝功能受损人群和CYP2D6超强代谢人群的药动学特征。模拟结果表明，与健康人群相比，左旋四氢巴马汀在肝功能受损人群的代谢和消除水平变低，药物利用度增高。同时，CYP2D6超强代谢人群的血浆药物浓度和利用度显著降低。研究结果可应用于肝损伤人群服用左旋四氢巴马汀的剂量调整和基于CYP2D6基因多态性的药物剂量变化。
4.2.2PBPK模型评价肝损伤人群应用雷公藤的安全性雷公藤常用来治疗类风湿性关节炎等疾病。雷公藤甲素是抗炎作用的药效成分，也是引起肝毒性的主要成分。为了评价肝损伤人群应用雷公藤草药制品的安全性，吴桐等利用PBPK模型预测了肝损伤人群的药物代谢特点和药-药相互作用[41]。研究者使用GastroPlusTM软件建立了雷公藤甲素的大鼠PBPK模型，然后外推得到人体模型。进而预测了雷公藤甲素在健康人群和肝功能受损人群的药动学过程，并研究了该药和CYP3A酶抑制剂的药物相互作用。模拟结果表明，与健康人群相比，雷公藤甲素在中重度肝功能受损人群中代谢速率降低，药物血浆浓度升高；联合使用酶抑制剂酮康唑后，雷公藤甲素的Cmax是单药组的1.38倍，AUC是单药组的1.44倍。表明临床肝损伤人群应用天然植物雷公藤及其制剂时应注意药动学的变化。
4.2.3研究吸烟人群应用中药补骨脂后对CYP1A2酶的抑制作用中草药补骨脂常用做白癜风、银屑病等免疫疾病用药。补骨脂的有效成分补骨脂素和异补骨脂素，同时也存在于当归、皂角等多种草本植物中，广泛用作多种中药方剂的有效成分。已有研究发现，这两种化合物是强效的CYP1A2酶抑制剂。为了研究补骨脂对吸烟人群CYP1A2酶的影响，Zhuang等以非那西丁为探针药物，利用SimCYP?模拟软件调整健康受试者的CYP1A2酶丰度，构建吸烟者群体的PBPK模型[42]。结果显示，吸烟人群应用两种化合物后，非那西丁的AUC分别增加了2.12倍和5.01倍，而健康人群增加了1.71倍和3.24倍，吸烟人群受酶抑制作用更显著。这些发现表明补骨脂对CYP1A2酶具有可逆的、时间依赖的抑制活性，可以为服用含有补骨脂素中药的吸烟人群提供安全有效的用药指导参考。
5.小结与展望
PBPK模型作为一种药物动力学研究的方法，在天然药物的研究、开发和临床使用领域开始崭露头角。针对天然药物的药动学研究，PBPK模型方法可以大大减少在体实验，节约实验成本，加快研究过程。在计算机技术帮助下，PBPK能实现更快捷的筛选，从众多成分中识别有临床意义和开发价值的化合物，极大地缩短临床前研发过程。若将其应用于指导临床用药过程中，能帮助实现精准化用药，减少药物不良反应。目前的研究思路主要是利用模型研究天然药物的体内代谢消除机制、预测天然药物的药物相互作用和探讨特殊人群的给药方案调整。
尽管其应用前景良好，我们仍需注意，PBPK模型的建模特征，并不直接适用于中草药药动学研究。中草药产品的的复杂成分使得传统的药物相互作用静态模型在预测草药-药物相互作用方面可靠性降低。中草药产品缺乏标准化导致成分含量差异较大，临床上也缺乏相关的药代动力学数据，这些因素都制约了PBPK技术在中草药-药物相互作用的研究。考虑到天然药物的多组分特征，进行药代动力学研究难以忽略复杂组分相互作用的影响。在PBPK模型验证环节，如何选择主成分也是一个难题。因此PBPK模型更适用于天然药物中结构明确的单体化合物和含量高的主成分的研究，也可以进而探讨对多个成分药动学的单个和协同作用研究。
PBPK建模仍面临不少难点和挑战。构建模型需要大量的生理数据，比如各个组织和器官的体积、血流量，还需要药物体内代谢的相关参数，比如药物的溶解度、血浆蛋白结合率、肝药酶转化速率等。这些因素都需要大量的数据文献支持。此外，PBPK模型采用的数学计算复杂，也需要计算机技术发展，为更精细复杂的模型提供支持。随着相关学科的发展，PBPK模型将更为优化。
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