千元时代—
益赛普——中重度斑块状及关节型银屑病治疗方案的选择
张春雷,医学博士
医院皮肤科主任、特聘教授和博士生导师
中华医学会皮肤性病学分会银屑病学组副组长
银屑病是一种免疫介导的慢性、炎症性、复发性和系统性疾病，影响约5‰的中国普通人群。20-30%的银屑病患者是中度至重度疾病[1]。一般来说，银屑病需要光疗和/或全身治疗，单靠局部治疗不易控制[2,3]。传统的全身性药物如阿维A、甲氨蝶呤、环孢素等药物大量应用于银屑病治疗中。随后，生物制剂的引入极大地丰富了银屑病的治疗手段。年，中国批准了益赛普治疗银屑病，此后又出现了其他几种药物，包括各种TNF-α抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-17抑制剂以及最近的IL-23抑制剂。虽然生物制剂比传统的全身疗法和光疗具有更高的疗效和安全性[4,5]，但其高昂的成本给医疗保健系统带来了负担[6]，限制患者获得生物治疗的机会[7,8]。美国国家银屑病基金会于年1月1日至年12月31日在美国进行的一项全国性调查发现，未经治疗的患者占轻度银屑病患者的36.6%至49.2%，中度银屑病患者的23.6%至35.5%，重度银屑病患者占9.4%～29.7%。无法获得足够的保险是停止生物治疗的主要原因之一[9]。TNF-α抑制剂用于银屑病的治疗已有15年多的历史，在治疗银屑病的药物中仍占很大比例。在最近的一项针对银屑病治疗效果的网络荟萃分析中，使用需要90%改善的指数（PASI90）进行评估时，生物疗法IL-17、IL-12/23、IL-23和TNF-α抑制剂在治疗银屑病方面比靶向小分子和常规系统药物更有效[10]。TNF-α抑制剂是仍然是银屑病的主要治疗方法。年，在七个主要发达国家（美国、日本、法国、德国、意大利、西班牙、英国）[11]，三种TNF-α抑制剂，依那西普、阿达木单抗和英夫利昔单抗占了银屑病所有生物药物使用的近50%。这种用法的一个关键因素是专家们对这些药物的长期安全性、有效性和可管理性的深刻理解和多年的临床经验[12，13]。国际指南都推荐TNF-α抑制剂作为治疗中重度银屑病的选择[14，15]。根据AminM等人的观点，由于TNF-α抑制剂具有广泛的适应症，其被推荐为相关共病患者的一线生物治疗选择，如银屑病关节炎（PsA）等[16]。TNF-α抑制剂是各种PsA治疗的首选。而益赛普不仅能快速解决银屑病关节炎的疼痛，同时能改善银屑病皮肤症状，安全性最好、循征证据丰富[17,18]。就安全性而言，使用TNF-α抑制剂治疗的银屑病患者的数据似乎令人放心，尽管使用TNF-α抑制剂会增加上呼吸道感染和带状疱疹等感染的风险。对来自Psocare注册中心（意大利）、Biobadaderm注册中心（西班牙）和ClalitHealthServices（以色列）的数据进行荟萃分析，其中包括名患者，与使用其他全身药物治疗的患者相比，使用TNF-α抑制剂的患者发生严重细菌性皮肤或肉芽肿感染的风险没有增加[19]。在中重度患者中，大量患者是由于治疗不足导致长期的病情的不断加重和反复复发。即使是在美国，在年的治疗模式分析中，23.6%的中度疾病患者和9.4%的重度疾病患者未接受治疗。此外，即使在接受治疗的患者中，约四分之一的中度至重度银屑病患者仅使用局部药物[20]；尽管没有具体的统计数字，这些情况在中国则更为显著。导致治疗不足的原因之一，是由于生物药物通常很昂贵，限制了它们的使用。降低价格后TNF-α抑制剂在银屑病治疗中的地位已在国际众多专家间达成一致。目前的治疗模式是在常规系统治疗失败、不耐受或禁忌症的情况下使用生物制剂。生物制剂作为二线治疗的地位很大程度上是基于经济原因，因为治疗成本高。事实上，传统的全身治疗有更多的禁忌症，耐受性差，与银屑病患者常用的药物发生危险的药物相互作用的风险高，尤其是在长期使用中存在一些安全问题。长期服用甲氨蝶呤可增加肝脏毒性甚至肝纤维化。长期使用环孢素会增加肾毒性、高血压、血脂异常和非黑色素瘤皮肤癌的风险[21，22]。阿维A，特别是大剂量阿维A，会导致皮肤黏膜干燥、唇炎、皮肤灼热感、胃肠道不适和脱发，许多患者耐受性差，还会引起血脂异常和肝毒性。富马酸盐与胃肠道不耐受相关的比例很高。。当益赛普降价后的价格接近常规系统治疗的成本，可成为中重度银屑病患者的一线全身治疗方案，提供长期有效和安全的治疗方案[23，24]。在安全性方面，最常见的副作用是注射部位反应和少量轻度的鼻咽炎、上呼吸道感染、和头痛等。益赛普比传统的全身治疗有更高的疗效，可以更好、更早地控制疾病，防止累积性生活质量受损。值得注意的是，中度至重度银屑病与健康相关的生活质量显著降低和工作效率降低有关[25]。此外，银屑病的康复与生产力损失的降低相关[26]。通常认为，更有效的治疗方法，如生物制剂，与全身性常规药物相比，银屑病的间接成本降低更为显著。因此，能够使用益赛普作为一线治疗，有助于减轻中重度银屑病的心理和经济负担。早期生物治疗也有可能通过预防未来炎症损害和合并症的发展来改善患者的长期预后[27]。在银屑病患者中越来越多的证据表明依那西普可能降低心血管疾病发病的可能性和预防其他银屑病合并症和共病的进展。在一项回顾性研究报告中，依那西普改善了PsA患者的代谢综合征成分（腰围、甘油三酯、高密度脂蛋白和葡萄糖）[28，29]。另一项比较依那西普与光疗治疗银屑病合并NAFLD患者的研究，代谢综合征患者治疗24周后，天冬氨酸转氨酶与丙氨酸转氨酶比值（AST/ALT）显著降低（P0.05），胰岛素敏感性显著增加，提示依那西普比补骨脂素和紫外线A（PUVA）更有效地降低肝纤维化风险银屑病与非酒精性脂肪肝的治疗[30]。总之，TNF-α抑制剂是治疗中重度银屑病的优于传统系统治疗的选择。然而，即使在发达国家，获得这些药物的机会仍然不理想。益赛普的大幅度降价，使医保患者每个月的负担在元左右，为解决这一问题的卫生经济方面提供了一个重要机会[31]。有大量的临床试验和实际临床实践的数据表明，患者可以在不损害安全性或有效性的情况下，开始使用或转换为益赛普。因此，进入千元时代后，以益赛普为代表的TNF-α抑制剂可能会继续重新定义银屑病的治疗标准。参考文献1.中华医学会皮肤性病学分会银屑病专业委员会.中国银屑病诊疗指南（完整版）[J].中华皮肤科杂志，,52(10)：-.
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